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Nov 30, 2023

Batería portátil

npj Flexible Electronics volumen 6, Número de artículo: 49 (2022) Citar este artículo 6215 Accesos 16 Citas 8 Detalles de Altmetric Metrics Caries dental causada por disbiosis del microbioma oral con el

npj Flexible Electronics volumen 6, número de artículo: 49 (2022) Citar este artículo

6215 Accesos

16 citas

8 altmétrico

Detalles de métricas

La caries dental causada por disbiosis del microbioma oral con elevación de bacterias acidogénicas es la enfermedad no transmisible más prevalente en todo el mundo. La prevención temprana y el tratamiento oportuno con flúor son cruciales para el tratamiento de las lesiones de caries. En este documento, para abordar los desafíos de la detección in situ y la administración de medicamentos tópicos dentro de la cavidad bucal, se desarrolló un sistema de parche dental miniaturizado, sin baterías y portátil para el monitoreo del microambiente y el tratamiento controlado con fluoruro. Con la integración de la comunicación de campo cercano, el parche dental realiza la recolección de energía inalámbrica y la transmisión de datos con terminales móviles como teléfonos inteligentes cuando se coloca de manera conforme a la superficie del diente. El microambiente ácido causado por el metabolismo bacteriano se detecta electroquímicamente, mientras que los fluoruros se pueden administrar localmente desde el electrodo de administración de fármacos con respuesta eléctrica para un tratamiento bajo demanda. Como dispositivo electrónico flexible armado hasta los dientes, este sistema portátil teranástico intraoral proporciona una plataforma inspiradora para el seguimiento y el tratamiento de caries dentales y enfermedades bucales en el lugar de atención.

El microbioma que coloniza diferentes partes del cuerpo está estrechamente relacionado con la salud, cuyo metabolismo interactúa con el huésped de forma dinámica a través del microambiente1. El microbioma oral es una de las comunidades microbianas más grandes del cuerpo, que puede provocar enfermedades orales o sistémicas cuando se produce disbiosis2. La caries dental es la enfermedad no transmisible más prevalente a nivel mundial causada por la elevación del microbioma cariogénico en la cavidad bucal. Se estima que la caries en dientes permanentes afecta a 2.300 millones de personas, con una prevalencia global del 35% para todas las edades3,4. A pesar de que la caries dental es reconocida como un desafío de salud pública global, todavía se la descuida en el manejo de la salud bucal personal. A menudo está oculto y no causa dolor ni molestias durante la progresión de la enfermedad. El dolor de muelas intenso perceptible sólo se produce cuando la caries se extiende hasta afectar la pulpa dental, lo que puede provocar infección, sepsis e incluso pérdida de dientes5. Estos daños permanentes a los dientes requieren tratamientos que incluyen la eliminación del tejido dental enfermo y la colocación del empaste. Por el contrario, la lesión en una etapa temprana puede detenerse y revertirse fácilmente con la exposición a fluoruros tópicos. Desafortunadamente, las intervenciones quirúrgicas después de la formación de la caries siguen siendo la principal estrategia clínica para el manejo de la caries, ya que los cambios tempranos del esmalte dental son indetectables con la inspección visual clínica tradicional y la radiografía dental6. Por lo tanto, es muy deseable desarrollar un sistema de detección en el punto de atención con alta sensibilidad integrado con la terapia para la prevención temprana y el tratamiento oportuno de la caries dental.

La lesión de caries es inducida por la disbiosis tópica del microbioma oral en la superficie del diente. Las bacterias acidogénicas y acidúricas se acumulan en el microambiente y digieren los carbohidratos fermentables en metabolitos ácidos, que desmineralizan parcialmente el esmalte dental con el tiempo7,8. La prueba de actividad de caries se ha desarrollado para la evaluación clínica de la capacidad acidogénica del microbioma extraído del diente mediante cultivo in vitro9, pero lleva mucho tiempo y no proporciona información sobre las condiciones bucales en tiempo real. La monitorización in situ del microambiente tópico en la superficie del diente es deseable para indicar el proceso dinámico de desmineralización que es invisible a la vista. Recientemente, el auge de la electrónica flexible ha impulsado en gran medida el desarrollo de dispositivos portátiles10,11,12,13. Integrados con sensores electroquímicos, se han aplicado para el análisis continuo de moléculas metabólicas en biofluidos, que ofrecen oportunidades prometedoras para el seguimiento de las fluctuaciones del microambiente bucal. Se han realizado intentos de detección electroquímica portátil intraoral fijando el dispositivo al protector bucal14,15. Sin embargo, el voluminoso sistema debido a la rígida batería de iones de litio y al módulo de transmisión de datos restringe inevitablemente una mayor miniaturización y flexibilidad del dispositivo, lo que afecta a la comodidad de uso y no permite realizar el análisis tópico del microambiente bucal. Alternativamente, la tecnología de comunicación de campo cercano (NFC) ha surgido como una opción de recolección de energía para dispositivos portátiles miniaturizados y flexibles, permitiendo la transmisión de datos y energía simultáneamente a través de un acoplamiento inductivo16,17. Por lo tanto, un sistema electrónico portátil conformado que incluye NFC y un sensor electroquímico de bajo consumo de energía sirve como una solución ideal para el monitoreo del microambiente in situ en la cavidad bucal.

El tratamiento oportuno de la caries dental es tan importante como el diagnóstico, ya que muchas veces la caries no es autolimitada y puede progresar hasta destruir el diente sin el cuidado adecuado6. La lesión de caries en etapa temprana se puede detener mediante la redeposición de minerales. La exposición a fluoruros es una de las medidas más efectivas para prevenir la caries dental. No sólo puede promover la remineralización de los dientes junto con el calcio y el fosfato, sino que también puede inhibir el crecimiento de bacterias relacionadas con la caries18. Sin embargo, la administración tópica de fármacos en la cavidad bucal presenta dificultades debido a las interferencias de la saliva y la mala retención local19. Tradicionalmente, los fluoruros se entregan con pasta de dientes o enjuague bucal. Aunque contienen una alta concentración, la utilización es deficiente debido al corto tiempo de retención y las bajas cantidades de retención. Esta administración sujeta a un control limitado también puede dar lugar al uso excesivo de fluoruros, lo que puede causar fluorosis dental y afectar el equilibrio del microbioma bucal20. Por lo tanto, una solución de administración tópica controlada de fármacos necesita urgentemente aplicaciones orales. Gracias a su rápida respuesta y buena controlabilidad, se ha desarrollado para la terapia de retroalimentación la liberación controlada eléctricamente del fármaco basada en un polímero intrínsecamente conductor21. Dada la característica de bajo consumo de energía, puede coincidir con el sistema electrónico intraoral portátil basado en NFC, que proporciona una estrategia potencial para la administración de fluoruros tópicos y bajo demanda hacia las lesiones de caries dentro de la cavidad bucal.

En este documento, presentamos un parche dental portátil y sin batería totalmente integrado que puede monitorear de forma inalámbrica el microambiente bucal in situ y administrar medicamentos a pedido. El parche dental constaba del circuito de control y la matriz de electrodos funcional es miniaturizada y flexible, que puede interactuar conformemente con el diente. Se desarrolla un sensor potenciométrico electroquímico para la detección de la fluctuación del ambiente ácido tópico causado por el metabolismo microbiano oral en la superficie del diente, advirtiendo así sobre posibles lesiones de caries. A través de estimulación eléctrica, los fluoruros se administran oportunamente para brindar una terapia de retroalimentación. El módulo NFC está desarrollado para lograr la transmisión inalámbrica de energía y datos con terminales móviles, realizando la detección intraoral y la administración de fármacos controlada activamente sin baterías integradas. La electrónica flexible montada en los dientes ofrece una solución para la prevención de la caries dental, que resulta prometedora en el seguimiento y tratamiento de enfermedades bucales.

Las bacterias orales metabolizaron los restos de comida y produjeron ácido con el tiempo en la superficie del diente. La lesión de caries se produjo cuando los dientes se desmineralizaron constantemente en un ambiente ácido. Para monitorear la fluctuación del microambiente in situ y administrar fluoruros tópicos en la cavidad bucal, se diseñó un sistema de parche dental miniaturizado, sin baterías y portátil para el manejo de las lesiones de caries (Fig. 1a). Teniendo en cuenta la seguridad y la comodidad de uso de manera integral, el parche dental se ensambló en una estructura de doble capa para reducir el tamaño, que consistía en un circuito de control y una matriz de electrodos.

a Esquema del sistema de parche dental que consta del circuito de control y la matriz de electrodos para el monitoreo del microambiente oral in situ y la administración de medicamentos a pedido. b Diagrama de bloques y principio de funcionamiento del sistema. Comunicación de campo cercano NFC, unidad de microcontrolador MCU, convertidor analógico a digital ADC, convertidor digital a analógico DAC, unidad central de procesamiento CPU, amplificador operacional Amp, electrodo de trabajo WE, electrodo de referencia RE. c Imagen óptica (I) del parche dental. Barra de escala, 1 cm. El frente (II) era el circuito de control, mientras que la parte trasera (III) era el conjunto de electrodos.

La primera capa era el circuito de control que permitía la recolección de energía inalámbrica, el control de detección, el control de la administración de medicamentos y la transmisión inalámbrica de datos. Fabricado sobre el sustrato de poliimida (PI), el circuito era flexible y delgado. Con el fin de lograr un diseño compacto, el circuito adoptó un diseño de doble cara (Figura complementaria 1). El chip NFC, el chip de la unidad de microcontrolador (MCU), las resistencias y los condensadores estaban ubicados en la parte frontal, mientras que la antena NFC hecha de alambre de cobre estaba en la parte posterior. La segunda capa era la matriz de electrodos que incluía el módulo de detección y el módulo de administración de fármacos. Los electrodos electroquímicos estaban sostenidos por una película delgada y estirable de polidimetilsiloxano (PDMS) y conectados con el circuito mediante puntos conductores. Cuando las bacterias cariogénicas producían ácido en el diente, el sensor potenciométrico electroquímico del parche dental registraba el cambio del valor de pH en el microambiente tópico y lo transmitía al teléfono inteligente. Las advertencias sobre posibles lesiones de caries se emitirán en consecuencia (Figura complementaria 2). Si fuera necesario, la orden podría enviarse al módulo de administración de fármacos mediante la aplicación móvil personalizada para la liberación de fluoruros bajo demanda, que era una forma eficaz de detener y revertir la etapa de lesión de caries al inhibir la actividad bacteriana y promover la remineralización.

Para ilustrar el principio de funcionamiento del sistema de parche dental, el diagrama de bloques se muestra en la Fig. 1b. A través del acoplamiento inductivo bajo un campo electromagnético de 13,56 MHz, la energía podría transmitirse de forma inalámbrica desde el teléfono inteligente con NFC a la antena NFC. La energía obtenida fue modulada por el chip NFC a una salida de voltaje estable como fuente de alimentación para el sistema sin batería (Figura complementaria 3). Para adaptarse al espacio limitado en la cavidad bucal, el chip MCU de bajo consumo se integró con periféricos de cadena de señal que incluyen un convertidor analógico a digital (ADC), múltiples amplificadores operacionales (Amp) y un convertidor digital a analógico. (DAC) se adoptó para reducir el tamaño del circuito, el consumo de energía y el costo del material (Figuras complementarias 4, 5). Para el monitoreo del microambiente ácido, se estableció la potenciometría de circuito abierto electroquímico con el chip MCU. El potencial del electrodo sensible al pH fue muestreado y convertido en señales digitales mediante ADC y transmitido de forma inalámbrica al teléfono inteligente para el procesamiento de datos mediante un chip NFC y una antena. El valor de pH se mostrará en la pantalla. Si indicaba que el diente estaba bajo un ambiente ácido a largo plazo, la orden de tratamiento podría darse a través del teléfono inteligente. Para el módulo de administración de fármacos, DAC aplicó un potencial constante a los electrodos para la liberación eléctrica de fluoruros. El potencial y el tiempo de liberación podrían establecerse según la demanda para ajustar la cantidad de fluoruros entregados.

El sistema de parche dental portátil fue diseñado para satisfacer la demanda de detección in situ y administración de fármacos dentro de la cavidad bucal. Como se muestra en la Fig. 1c I, el tamaño, el espesor total y la masa total del parche dental fueron 10 mm × 8 mm, 1,5 mm y 90 mg, respectivamente. El frente del parche era el circuito de control (Fig. 1c II), mientras que la parte posterior era la matriz de electrodos (Fig. 1c III). El parche era miniaturizado y liviano (Figura complementaria 6). Con el empleo de NFC, el sistema no sólo logró la comunicación inalámbrica con los terminales móviles sino que también eliminó la restricción de las rígidas baterías a bordo. La reducción de los componentes del circuito hizo que el sistema estuviera más integrado, mejorando enormemente la comodidad y seguridad de uso para la aplicación intraoral. El módulo de detección electroquímica junto con el módulo de administración de fármacos controlado eléctricamente proporcionaron una plataforma teranóstica eficiente para el seguimiento y tratamiento de la caries dental.

Para realizar la detección en tiempo real y la administración controlable de fármacos, se desarrolló una matriz de electrodos basada en ensayos electroquímicos para el monitoreo del microambiente y el transporte de fluoruro. Como se ilustra en la Fig. 2a, la matriz de electrodos flexible era miniaturizada, ultrafina y liviana con 15 mg. Consistía en una pila multicapa, que incluía tintas conductoras serigrafiadas como interfaz de electrodo electroquímico, cables de cobre y puntos de cobre como pistas conductoras, y películas de PI y PDMS como sustratos y encapsulaciones. Se adoptó la configuración de dos electrodos para el módulo de detección y administración de fármacos, incluido un electrodo de trabajo de carbono y un electrodo de referencia Ag/AgCl. Los cables de cobre se fabricaron mediante el proceso de placa de circuito impreso flexible (FPCB), que se encapsularon con PI para aislamiento. Los puntos de cobre fueron diseñados para la conexión del circuito. Para mejorar la interfaz del conjunto de electrodos portátiles en la superficie del diente, las interconexiones se modelaron en forma de serpentina mediante una técnica de corte por láser. La matriz se fijó sobre una película de PDMS con alta biocompatibilidad, que proporcionó una unión conforme al diente. Como se muestra en la Fig. 2b, la matriz de electrodos podría resistir flexiones y estiramientos sin fractura mecánica de los circuitos (Fig. 7 complementaria). El diseño multicapa y ultrafino junto con las pistas serpentinas ofrecieron una buena flexibilidad para la matriz de electrodos y aumentaron su tolerancia a las deformaciones mecánicas, lo que aseguró su funcionalidad en el diente.

a Imagen óptica y vista explosionada de la matriz de electrodos. Barra de escala, 3 mm. La matriz de electrodos constaba de tintas conductoras serigrafiadas como interfaz de electrodo electroquímico, cables de cobre y puntos de cobre como pistas conductoras, y películas de PI y PDMS como sustratos y encapsulaciones. La matriz de electrodos flexible era miniaturizada, ultrafina y liviana, lo que podía interactuar de manera conformada con el diente. b Deformaciones mecánicas de la matriz de electrodos flexibles, incluidas flexiones y estiramientos. c Esquema de modificación multicapa de los electrodos en una vista explosionada. d Imagen de microscopio electrónico de barrido (SEM) del electrodo modificado con polianilina (PANi). Barra de escala, 100 nm. e Imagen SEM del electrodo modificado con polipirrol (PPy). Barra de escala, 1 μm. f Imágenes de espectroscopia de dispersión de energía (EDS) de polipirrol/fluoruro (PPy/F) electrodepositados en el electrodo de trabajo del módulo de administración de fármacos, incluido el mapeo elemental C (rojo), N (verde) y F (azul).

Los electrodos se modificaron capa por capa para la detección y la carga del fármaco (Fig. 2c). Los polímeros conductores conjugados como la polianilina (PANi) y el polipirrol (PPy) eran materiales ideales para la electrónica portátil debido a su buena estabilidad, biocompatibilidad y propiedades eléctricas22. Para el sensor, se diseñó PANi como capa sensora de pH. Antes de la modificación del PANi, primero se depositaron nanopartículas de oro en el electrodo de trabajo de carbono para mejorar la conductividad de los electrodos (Figura complementaria 8). Luego se sintetizó PANi in situ en el electrodo mediante voltamperometría cíclica electroquímica (Figura complementaria 9). El electrodo después de la modificación se caracterizó mediante un microscopio electrónico de barrido (SEM). El PANi tenía una morfología similar a la de un coral (Fig. 2d), que creció en el electrodo de carbono modificado con nanopartículas de oro (Fig. 10 complementaria). El H+ podría ser capturado por PANi de forma reversible como agente dopante. Con la reacción de protonación y desprotonación, PANi se transformó entre sus dos estados, base esmeraldina y sal esmeraldina, lo que cambiaría el potencial de circuito abierto del electrodo23. La mezcla de polivinilbutiral (PVB) que contiene nanotubos de carbono y cloruro de sodio saturado se cubrió sobre el electrodo de referencia para mantener un potencial estable y reducir la deriva del potencial.

Para el módulo de administración de fármacos, el polímero intrínsecamente conductor, PPy, se modificó en el electrodo como portador del fármaco sensible a la electricidad debido a sus propiedades de dopaje y desdopaje. Cuando su monómero pirrol se oxida y polimeriza a PPy, los dopantes aniónicos en la solución se incorporan a la cadena principal del polímero para contrarrestar las cargas positivas24. Para cargar los fluoruros, los electrodos se aplicaron con corriente constante mediante cronopotenciometría electroquímica en la solución de fluoruro de sodio que contenía pirrol para la modificación de la capa de polipirrol-fluoruro (PPy/F). Para reducir la liberación espontánea de fluoruros, se adoptó un polianión, poliestireno sulfonato (PSS), como dopante para formar otra capa de polipirrol/PSS (PPy/PSS) sobre la capa de PPy/F de la misma manera. El dopante aniónico, PSS, podría formar una combinación estable dentro de la cadena principal del polímero, que ejerció un efecto de bloqueo sobre la liberación espontánea de los fluoruros siguientes25,26. El potencial del electrodo se mantuvo estable durante la síntesis, lo que indica el crecimiento estable de PPy/PSS y PPy/F (Figura complementaria 11). El electrodo después de la modificación se caracterizó por SEM. Una morfología de coliflor indicó la preparación exitosa de PPy (Fig. 2e). Se utilizó el análisis elemental del espectrómetro de dispersión de energía (EDS) para demostrar la composición del electrodo de administración de fármaco. El resultado mostró que la estructura de la coliflor estaba formada por carbono (C), nitrógeno (N) y flúor (F), lo que demostró además que los fluoruros estaban bien dopados en el PPy (Fig. 2f).

Para garantizar la precisión y fiabilidad de la monitorización en la cavidad bucal, en primer lugar se investigó in vitro el rendimiento del sensor. Con base en el sensor de pH establecido anteriormente, se aplicó para la detección potenciometría electroquímica de circuito abierto con un diseño de bajo consumo de energía. La boca sana tenía un pH alrededor de 7 debido a la función tamponadora de la saliva, mientras que el valor podía disminuir por debajo de 5 cuando aparecía la caries27. Para simular el proceso de detección de acidificación del microambiente bucal cuando se produjo la desmineralización, el sensor se probó periódicamente en el tampón con un pH que cambiaba de 8 a 3. El potencial del sensor a diferentes pH se mantuvo estable a un valor constante, lo que mostró una respuesta escalonada. (Figura 3a). La respuesta del sensor de pH según los cambios de pH dependió principalmente de la tasa de intercambio de iones (H+) entre el PANi y la solución, que ocurrió muy rápidamente (Figura complementaria 12). Para garantizar la reproducibilidad de los sensores de pH desarrollados, se realizaron mediciones por triplicado con diferentes electrodos, que mostraron pendientes similares. Aunque las sensibilidades son cercanas, las respuestas de voltaje absoluto de los tres sensores al mismo pH suelen ser diferentes (Figura complementaria 13). Esto se debe a las variaciones en la preparación manual de la membrana selectiva de iones. Para resolver este problema, se utilizó una calibración de un punto en la medición del pH ajustando la respuesta potencial de detección de pH 7 a 0 mV para cada electrodo. Luego se ajustó una relación lineal entre el potencial y el valor de pH, y el coeficiente de determinación (R2) fue 0,9990 (Fig. 3b). El sensor mostró un comportamiento casi nernstiano con una sensibilidad de 62,97 mV por década de concentración de H+. También se investigaron las interferencias de los electrolitos primarios en la saliva, incluidos el potasio, el calcio, el sodio y el magnesio, en niveles de concentración fisiológica28,29. El sensor apenas respondió a otros posibles iones de interferencia, pero solo mostró respuestas escalonadas al ion objetivo (H+), lo que indicó que el sensor exhibió una excelente selectividad (Fig. 3c).

a Respuestas potenciales del sensor electroquímico con el valor de pH cambiando de 8 a 3. b Curva de ajuste lineal de la respuesta potencial versus pH (N = 3). Las barras de error indicaron desviaciones estándar. c Prueba de selectividad del sensor electroquímico con las interferencias de K+, Ca2+, Na+ y Mg2+. d Esquema del control del pH del proceso de formación de placa dental de Streptococcus mutans (S. mutans). e La curva de monitoreo del pH (roja) del proceso de formación de placa dental de S. mutans, con la comparación (azul) del medidor de pH estándar. Los recuadros mostraban el esquema del proceso de crecimiento de la placa dental, incluido el esmalte de los dientes desnudos (I), la colonización (II), la proliferación (III) y las etapas maduras (IV) de la bacteria. f Imágenes SEM de rodajas de esmalte dental desnudo (I) y placa dental de S. mutans que crece en las rodajas de esmalte dental en diferentes momentos, incluidas 4 h (II), 7 h (III) y 10 h (IV). Las imágenes correspondientes a las diferentes etapas del proceso de crecimiento de la placa dental. Barras de escala, 1 μm.

Como enfermedad infecciosa crónica y progresiva causada principalmente por una infección bacteriana, la caries dental se produjo bajo las interacciones dinámicas entre el diente y el microbioma. Entre los microbiomas orales, Streptococcus mutans (S. mutans) fue el patógeno más típico asociado con la lesión de caries30. Capaz de producir ácido y sobrevivir en un ambiente altamente ácido, S. mutans fue identificado como el principal factor etiológico de la caries dental31. Por lo tanto, el sensor fue validado aún más mediante los experimentos de crecimiento de placa dental de S. mutans (Fig. 3d). La porción de esmalte de los dientes se expuso a la suspensión bacteriana de S. mutans, que contenía sacarosa como fuente de carbohidratos. El sensor de pH desarrollado monitoreó la fluctuación del pH del entorno del medio de cultivo durante 10 horas, lo que fue consistente con los resultados de detección del medidor de pH estándar (Fig. 3e). Los resultados del monitoreo continuo mostraron que el pH cayó de 6,9 ​​a 4,5 con el tiempo, lo que indica que las bacterias produjeron ácido constantemente durante el proceso de formación de la placa dental.

Además, se estudiaron las placas dentales formadas en diferentes etapas de fluctuación del pH en las rodajas de esmalte dental para ilustrar la relación entre la proliferación de bacterias y el metabolismo ácido. La superficie del esmalte de los dientes era lisa al principio y estaba hecha de hidroxiapatita (Fig. 3f I). Se puede ver en la Fig. 3e que el pH disminuyó bastante lentamente y se mantuvo cerca de 7 al principio debido a la amortiguación de los electrolitos en el medio ambiente. A partir de la cuarta hora, el pH comenzó a bajar, a medida que las bacterias colonizaban el diente paulatinamente. Las bacterias podían secretar polisacáridos insolubles en agua, lo que las promovía para adherirse a la superficie del diente (Fig. 3f II). Luego, el pH disminuyó rápidamente con la reproducción y metabolización de las bacterias. Dado que S. mutans era altamente acidogénico y acidúrico, se multiplicó rápidamente una vez que se estableció el ambiente ácido. A la séptima hora, el pH del microambiente descendió a 5,5, observándose sobre el esmalte una matriz bacteriana de estructura porosa (Fig. 3f III). La matriz de red porosa no solo aumentó el área de adhesión de las bacterias, sino que también fue beneficiosa para que las bacterias subyacentes intercambiaran nutrientes y oxígeno, proporcionando un entorno de crecimiento favorable y protector32. Finalmente, el pH del ambiente alcanzó un valor estable de 4,5, lo que podría provocar la constante desmineralización del diente y una rápida progresión de la lesión de caries. Sobre el esmalte dental se formó una placa dental madura que contenía colonias bacterianas y matriz extracelular (Fig. 3f IV). Cuando se eliminaron las bacterias, el pH del microambiente pudo recuperarse hasta cerca de 7 (Figura complementaria 14). Sobre todo, el sensor de pH desarrollado con alta sensibilidad y selectividad podría monitorear el metabolismo ácido de las bacterias cariogénicas durante la formación de la placa dental, y promete usarse para indicar la fluctuación del microambiente en el esmalte dental.

En escenarios de la vida real, los principales factores implicados en el proceso de caries dental incluyeron los dientes, la dieta, el microbioma y el tiempo6. Las bacterias cariogénicas en el microambiente metabolizaron los carbohidratos de los restos de alimentos y produjeron ácidos con el tiempo, lo que provocó la desmineralización de los dientes, lo que provocó lesiones de caries. El parche dental inteligente desarrollado podría evaluar la condición de acidificación del microambiente bucal mediante la detección en tiempo real de la fluctuación del pH en la superficie del diente, realizando el seguimiento y la alerta temprana de la lesión de caries en progreso (Fig. 4a).

a Esquema de la detección de lesiones de caries mediante el seguimiento de la fluctuación del pH del microambiente oral tópico. El microbioma cariogénico metabolizó los carbohidratos de los restos de comida y produjo ácidos con el tiempo, lo que provocó lesiones de caries. El sistema de parche dental desarrollado podría fijarse bien al diente para realizar una detección in situ. b Monitoreo en tiempo real del pH oral después de que el voluntario bebiera agua pura (pH = 6,8), cola ácida (pH = 2,5) y agua con gas alcalina (pH = 8,0). El voluntario bebió cola o agua con gas, agua, cola o agua con gas y agua a su vez. c Fluctuación tópica del pH del microambiente oral de los voluntarios detectada por el parche dental durante un día. Los voluntarios consumieron comidas ricas en carbohidratos a las 12:00 y a las 18:00. d La actividad de caries de los voluntarios se midió con un kit colorimétrico comercial. Se tomaron muestras de las bacterias orales de la superficie del diente y se cultivaron durante 48 h en un medio con un indicador ácido. El grado de amarillo indicó la capacidad de las bacterias orales para producir ácido.

El parche dental portátil podría fijarse bien al diente con una tira dental transparente para detección in situ. Para investigar el efecto de una dieta temporal en el microambiente bucal, se registró el pH tópico del diente después de que el voluntario bebiera agua pura (pH = 6,8), cola ácida (pH = 2,5) y agua con gas alcalina (pH = 8,0), respectivamente. Como se muestra en la Fig. 4b, el valor del pH tópico aumentó de 5,0 a 6,0 primario después de beber agua con gas alcalina y se recuperó después de beber agua pura. De manera similar, el valor del pH tópico disminuyó por debajo de 3,0 después del consumo de cola ácida y se recuperó después de beber el agua. Dado que las bebidas líquidas no se pegaban al diente, beber agua pura podía eliminar los restos de bebida en la cavidad bucal, lo que restablecía el pH oral tópico a su estado original. Los resultados coincidieron con estudios que muestran que la ingesta de alimentos y bebidas influiría temporalmente en el pH oral33, lo que indicó que el sensor era capaz de realizar una monitorización fiable del pH intraoral en tiempo real.

Para investigar la fluctuación del microambiente oral a largo plazo afectada por la dieta y el metabolismo microbiano, el parche dental inteligente detectó el pH oral tópico de individuos en el mismo sitio cada 2 h en el día (Fig. 4c). Cada monitoreo duró tres minutos (Figuras complementarias 15, 16) y el valor promedio se tomó como resultado de la detección. Los valores de pH oral tópico de los dos sujetos fueron inicialmente de alrededor de 5,0, y se mantuvieron estables sin ingesta de alimentos por la mañana. Después de una comida rica en carbohidratos para el almuerzo, los valores de pH de ellos obviamente disminuyeron a 3,7 y 4,0, respectivamente, y tuvieron ligeros aumentos por la tarde. Después de otra comida rica en carbohidratos para la cena, se observaron nuevas caídas del pH oral tópico en ambos sujetos. El valor de pH del sujeto B disminuyó significativamente de 4,5 a 3,3. Al final del día, el valor del pH del sujeto A fue mayor, mientras que el microambiente bucal del sujeto B mostró una acidificación continua. Los valores de pH de ambos sujetos disminuyeron después de las comidas, lo que fue causado por el metabolismo de las bacterias acidogénicas en presencia de restos de alimentos fermentables. El pH fluctuó entre las dos comidas, lo que se debió a la amortiguación de la saliva, ya que la secreción de la saliva era una forma importante de regular el ambiente bucal por parte del huésped34.

Para validar los resultados de la detección, se midió la actividad de caries de los voluntarios con un kit colorimétrico comercial. Se tomaron muestras de las bacterias orales de la superficie del diente y se cultivaron durante 48 h en un medio con un indicador ácido. Habiendo sido ampliamente aplicada para ayudar al diagnóstico clínico de caries dental, la prueba fue diseñada para detectar la capacidad de producción de ácido de las bacterias orales, lo que se reflejaba en el grado amarillo del indicador de ácido9. Como se muestra en la Fig. 4d, el microbioma oral del sujeto B produjo más ácido que el sujeto A después del mismo tiempo de cultivo. Los resultados de la prueba coincidieron con la detección de los sensores desarrollados. Indicó que el sujeto B tenía mayor actividad de caries que el sujeto A y era más propenso a sufrir caries dental. Específicamente, además de la composición microbiana, el riesgo de caries lo decidían muchos otros factores, incluidos los hábitos alimentarios, la ingesta de alimentos, la capacidad amortiguadora de la saliva y factores genéticos, todos los cuales tenían una influencia directa en la actividad de la caries y variaban entre los individuos35. Sería necesario obtener la condición del microambiente bucal en tiempo real del individuo para analizar el riesgo de caries con el fin de un cuidado dental personalizado. En comparación con el ensayo de cultivo convencional que requiere mucho tiempo, el parche dental inteligente proporcionó una solución eficiente y confiable para la evaluación de la actividad de la caries dentro de la cavidad bucal.

Se recomendó encarecidamente la detección temprana y el seguimiento de la lesión de caries en lugar de esperar hasta la formación de una caries, especialmente para las personas propensas a la caries dental4. Cuando los alimentos ricos en azúcar se consumían con frecuencia o la secreción salival era insuficiente para neutralizar los ácidos, la acidificación del microambiente bucal sería más severa y frecuente, resultando en una desmineralización continua del esmalte. La caries podría progresar rápidamente sin una intervención y tratamiento oportunos. Sin embargo, los primeros cambios en el esmalte dental a menudo eran indetectables con la inspección visual clínica tradicional. Por lo tanto, la monitorización in situ del pH tópico en la superficie del diente con el parche dental inteligente desarrollado en el estudio sería beneficiosa para la prevención de caries, lo que permite un reflejo directo en tiempo real del estado del esmalte. Cuando se observaba con frecuencia un microambiente bucal ácido, el teléfono inteligente enviaba una alerta indicando que era necesaria una limpieza bucal, así como un tratamiento con fluoruros.

Como la exposición al flúor era una de las estrategias más eficaces para tratar la caries dental temprana, se integró en el parche dental un módulo de administración de fármacos controlado eléctricamente para el tratamiento de las lesiones de caries según demanda. Una vez que se dio la orden de tratamiento a través del teléfono inteligente, los fluoruros podrían liberarse localmente en la superficie del diente mediante el potencial negativo aplicado a los electrodos (Fig. 5a). Cuando el sistema de parche dental miniaturizado habilitado para NFC se colocó en el área de detección de NFC del teléfono inteligente, el potencial del electrodo del fármaco aumentó rápidamente hasta el potencial de salida establecido y permaneció estable (Figura complementaria 17). Para garantizar el rendimiento de entrega del módulo, se investigaron los efectos del tiempo de síntesis, la liberación natural y el potencial de liberación. Para la determinación de los fluoruros se adoptó el ensayo de espectrofotometría con reactivos de flúor. Se estableció una curva de calibración entre la absorbancia del complejo de fluoruro a 614 nm y la concentración de los fluoruros, que cubría el rango de detección de 5 a 100 μM (Fig. 5b). Los fluoruros se cargaron en el electrodo de trabajo mediante la polimerización de PPy. Para investigar el efecto del tiempo de síntesis, se realizó la polimerización in situ y el proceso de dopaje de PPy/F en electrodos durante 5, 10, 15 y 20 minutos, respectivamente. Los resultados mostraron que la cantidad de fluoruros cargados en los electrodos aumentó con el tiempo de síntesis (Fig. 5c). Como fármaco más típico y común para la prevención de la caries dental, los fluoruros podrían inhibir la producción de ácido por bacterias cariogénicas en concentraciones tan bajas como 1 ppm36. La dosis tóxica probable que podría desencadenar toxicidad aguda y requerir tratamiento inmediato se definió en 5 mg/kg de masa corporal37. La exposición prolongada a una dosis de 5 a 10 mg/día podría causar toxicidad crónica en dientes y huesos20. Por lo tanto, teniendo en cuenta el rendimiento del electrodo, las cantidades efectivas de fluoruros y las cantidades seguras de fluoruros, se tomaron 20 minutos como tiempo de polimerización de PPy para el electrodo desarrollado en este estudio (Figura complementaria 18). Debido al efecto de difusión, los fluoruros dopados en PPy se liberarían espontáneamente con el tiempo. Para mejorar el control de la administración del fármaco, se cubrió otra capa de PPy/PSS sobre el PPy/F para formar una estructura bicapa, que fue diseñada para reducir la liberación espontánea. Como se muestra en la Fig. 5d, la cantidad total de fluoruros liberados espontáneamente desde el electrodo monocapa (PPy/F) fue de 27,9 nmol en 3 h, mientras que la cantidad liberada desde el electrodo bicapa fue de 18,4 nmol. Así, la modificación de la capa de PPy/PSS podría reducir la liberación espontánea de fluoruros.

a Esquema de la liberación de fluoruros controlada eléctricamente desde el módulo de administración de fármacos. Una vez dada la orden de tratamiento, los fluoruros podrían liberarse localmente en la superficie del diente mediante el potencial negativo aplicado a los electrodos. b Espectros de transmisión del complejo de fluoruro con fluoruros que varían de 5 a 100 μM. El recuadro era la curva de calibración entre la absorbancia del complejo de fluoruro a 614 nm y la concentración de los fluoruros. c Influencia del tiempo de síntesis sobre la cantidad de fluoruros cargados en los electrodos. d Cantidad de fluoruros liberados espontáneamente de diferentes electrodos, incluido el electrodo monocapa (modificado solo con PPy/F) y el electrodo bicapa (modificado tanto con PPy/PSS como con PPy/F). e Efecto del potencial de liberación sobre la cantidad de fluoruros liberados por los electrodos. f Comparación de la tasa de liberación entre la liberación espontánea y la estimulación eléctrica. La tasa de liberación se definió como las cantidades de fluoruros liberados por minuto desde el electrodo de administración de fármaco bajo liberación espontánea o bajo estimulación eléctrica. El recuadro mostraba las cantidades liberadas en tiempo real de los fluoruros bajo la acción alterna de la liberación espontánea y la estimulación eléctrica (rojo). La estimulación eléctrica fue un potencial constante de −0,9 V (verde). g Imágenes de microscopía de barrido láser confocal (CLSM) de muestras de S. mutans teñidas por el kit de viabilidad bacteriana para la evaluación de la actividad antibacteriana del módulo de administración de fármacos. Las bacterias con una membrana celular intacta se tiñeron de verde con la tinción de ácido nucleico SYTO 9, mientras que las bacterias muertas o moribundas con una membrana dañada se tiñeron de rojo con la tinción de ácido nucleico de yoduro de propidio (PI). La fusión se refería a la superposición de dos imágenes fluorescentes. Barras de escala, 20 μm. Las barras de error indicaron desviaciones estándar.

Cuando se aplicaba un potencial de NFC, los fluoruros se disociaban de la cadena principal del polímero bajo la fuerza eléctrica, y el PPy cambiaba de un estado oxidado a un estado reducido. El efecto del potencial de liberación se investigó aplicando diferentes voltajes al electrodo de trabajo. Cada estimulación eléctrica duró tres minutos. Los resultados mostraron que la cantidad de fluoruros administrados podría regularse bien ajustando el potencial de liberación (Fig. 5e). Para evaluar el proceso de entrega de fluoruros controlado eléctricamente de forma dinámica, se aplicó periódicamente un potencial de −0,9 v a los electrodos. La tasa de liberación bajo estimulación eléctrica fue obviamente mayor que la liberación espontánea, lo que indicó además la buena capacidad de regulación del módulo de administración de fármacos en la liberación de fluoruros (Fig. 5f). Para cada período de estimulación, se registró la corriente, que alcanzó aproximadamente 20 μA cuando los fluoruros se controlaron y administraron de manera estable (Figura complementaria 19). El consumo de energía del módulo de administración fue inferior a 30 μW, que podría ser proporcionado por el sistema de parche dental miniaturizado habilitado para NFC. Con las ventajas de una buena controlabilidad y un bajo consumo de energía, la administración de fármacos controlada eléctricamente basada en un polímero conductor sería una solución ideal para la administración tópica de fluoruros bajo demanda en la cavidad bucal.

Para evaluar la actividad antibacteriana del módulo de administración de fluoruros controlado eléctricamente, se cultivaron las bacterias cariogénicas representativas, S. mutans, en el medio con los fluoruros administrados por los electrodos. Las poblaciones bacterianas se tiñeron con un kit de viabilidad bacteriana y se observaron con microscopía de barrido láser confocal (CLSM) (Fig. 5g). Las bacterias con una membrana celular intacta se tiñeron de verde, mientras que las bacterias muertas o moribundas con una membrana dañada se tiñeron de rojo. La imagen CLSM mostró que la densidad de las poblaciones de S. mutans en el grupo tratado era menor que la del grupo de control. Además, no hubo bacterias muertas obvias en el grupo de control, mientras que las bacterias dañadas se pudieron observar en el grupo tratado. El efecto de los fluoruros estaba relacionado con la concentración, que dependería del volumen de la solución en la superficie del diente (Figura complementaria 20). Los fluoruros podrían interferir con el metabolismo de las bacterias relacionadas con la caries, inhibiendo así la producción de ácido y manteniendo o incluso restaurando el pH del microambiente (Figura complementaria 21). Los resultados demostraron que el sistema podría inhibir el crecimiento de bacterias relacionadas con la caries. Además, se ha demostrado ampliamente que los fluoruros son eficaces para detener y revertir el estadio de la caries38,39. Actuando como catalizador, los fluoruros ayudaron a la redeposición de calcio y fosfato en el diente. En consecuencia, el módulo de administración de fármacos desarrollado podría liberar fluoruros bajo control eléctrico, proporcionando un tratamiento eficaz para las lesiones de caries. En comparación con la exposición tradicional a los fluoruros a través de pasta de dientes y enjuague bucal, el módulo de administración de fluoruros controlado eléctricamente ofreció un enfoque de administración de medicamentos sostenido y bajo demanda en la cavidad bucal con el apoyo de un sistema de parche dental portátil. La administración tópica controlada basada en los resultados de la detección no solo promovió la utilización eficiente de los fluoruros sino que también redujo el riesgo de fluorosis dental y trastornos microbianos causados ​​por el uso excesivo de fluoruros.

Con la creciente preocupación por la salud bucal, el manejo de la caries dental estaba pasando de una intervención reactiva a una prevención proactiva40. En los últimos años, se han dedicado esfuerzos al diseño de sensores altamente sensibles para satisfacer las demandas de detectar la lesión de caries invisible lo antes posible. Además del ensayo de actividad de caries mencionado anteriormente, se desarrolló un protector bucal fluorescente para detectar la liberación de compuestos volátiles de azufre en los sitios de lesión41. También se construyó un hilo dental que cambia de color con mezclas de detección colorimétricas basadas en biomateriales para la detección del pH oral42. En este estudio, se propuso de forma innovadora un sistema de parche dental portátil inteligente para el seguimiento y tratamiento de la caries dental simultáneamente. Dado que la lesión de caries se produjo localmente en el microambiente bucal del esmalte dental debido a la disbiosis del microbioma, la electrónica portátil intraoral totalmente integrada se caracterizó por ser flexible, miniaturizada y liviana, que podía fijarse al diente de manera conforme. El sistema abordó los desafíos de la detección in situ y la administración tópica de fármacos dentro de la cavidad bucal. A través del monitoreo del microambiente en tiempo real y la administración de flúor a pedido, el parche dental pudo detectar y tratar la lesión invisible a tiempo en lugar de esperar hasta la formación de una caries, lo que proporcionó una estrategia novedosa para la prevención de caries clínica y familiar.

Además de la fluctuación de la acidez causada por bacterias acidogénicas asociadas con la caries dental, había abundantes biomarcadores relacionados con el microbioma en los microambientes orales, como metabolitos, anticuerpos y enzimas, que podrían proporcionar información sobre la salud desde el nivel molecular43,44. La cavidad bucal tenía el segundo microbioma más grande y diverso del cuerpo después del intestino, cuya anatomía era distintiva e incluía dientes, encías, lengua, paladar y mucosa bucal2. Diferentes partes de la cavidad bucal fueron colonizadas con diferentes comunidades microbianas, que eran cruciales para la salud bucal y sistémica. Por ejemplo, la periodontitis fue otra enfermedad bucal común causada por disbiosis microbiana con bacterias patógenas acumulándose alrededor del surco gingival45. Dada la capacidad de proporcionar detección y tratamiento tópico in situ, se esperaba que el parche dental inteligente ampliara las aplicaciones en el monitoreo y regulación de diversos microambientes al interactuar con diferentes partes de la cavidad bucal. Debido a la flexibilidad del diseño del microcontrolador, se podrían desarrollar aún más en el parche dental otros métodos electroquímicos típicos, incluida la voltametría cíclica, la voltametría de pulso diferencial y la cronoamperometría, para análisis cuantitativos en tiempo real. De acuerdo con las demandas terapéuticas, se podrían cargar selectivamente en el parche medicamentos específicos, como antibióticos, para la administración tópica de medicamentos controlada eléctricamente. Como prueba de concepto, el sistema de parche dental intraoral portátil propuesto sirvió como una plataforma de salud móvil terapéutica y de diagnóstico inspiradora para enfermedades bucales, arrojando luz sobre la electrónica médica portátil basada en el monitoreo del metabolismo del microbioma hacia la medicina personalizada.

A pesar de la realización y validación exitosa de un sistema de parche dental flexible y portátil, aún quedan algunas cuestiones por mejorar. En primer lugar, desde el punto de vista del uso práctico comercial, la conexión entre el circuito y el electrodo puede adoptar conexiones desmontables tales como una conexión conductora magnética o una conexión conductora enchufable en lugar de soldadura sólida. Este diseño reutilizable del circuito reducirá efectivamente el costo de la aplicación. En segundo lugar, la comodidad y seguridad del usuario podrían optimizarse aún más si se consideraran exhaustivamente las propiedades de los materiales de encapsulación blandos, incluida la biocompatibilidad, la rigidez, la permeabilidad y la capacidad de adhesión reversible. Además, el uso de NFC inevitablemente tenía una distancia de comunicación corta, que se limitaba en gran medida al módulo NFC integrado del teléfono inteligente comercial. Los dispositivos terminales móviles con bobina de lectura NFC más grande se pueden personalizar para mejorar la practicidad.

En conclusión, se desarrolló un sistema de parche dental teranóstico intraoral portátil con un sensor electroquímico y un módulo de administración de fluoruros controlado eléctricamente para el monitoreo in situ y el tratamiento bajo demanda de lesiones de caries. Los experimentos con bacterias cariogénicas in vitro y los ensayos en humanos demostraron que el sensor tenía una alta sensibilidad y confiabilidad para la detección en tiempo real de la fluctuación tópica del microambiente oral. Los fluoruros liberados bajo la estimulación del voltaje mostraron una buena actividad antibacteriana. Tanto los módulos terapéuticos como los de monitorización se controlaron y alimentaron de forma inalámbrica mediante un teléfono inteligente con NFC, lo que permitió un tratamiento oportuno con fluoruro basado en las señales detectadas por el sensor. Este sistema de punto de atención brindó oportunidades para que los dispositivos electrónicos portátiles intraorales lograran un monitoreo en tiempo real de biomarcadores y medicamentos bajo demanda para aplicaciones de atención médica personalizadas.

La placa de circuito flexible inalámbrica y sin batería fue diseñada para detección electroquímica y administración de medicamentos controlada eléctricamente. Los componentes electrónicos incluyeron el chip NFC (NT3H2111, NXP Semiconductor, Países Bajos), el chip MCU (MSP430FR2355, Texas Instruments, EE. UU.), resistencias y condensadores. El chip NFC y la antena se adoptaron como solución de recolección de energía para todo el sistema. La MCU integrada con ADC de 12 bits, DAC de 12 bits y Amp se codificó para la realización de potenciometría de circuito abierto para la detección de pH y la estimulación de voltaje para la administración de fármacos.

Se fabricó un cable de cobre encapsulado con PI mediante el proceso de FPCB y se le dio forma de serpentina mediante corte por láser. La tinta conductora de carbono y la tinta conductora Ag/AgCl (Gwent Electronic Materials Ltd., Reino Unido) se imprimieron en los puntos conductores como electrodo de trabajo y electrodo de referencia, respectivamente. La matriz de electrodos se encapsuló con películas de PDMS. Todas las modificaciones se realizaron con una estación de trabajo electroquímica (CHI660, CH Instruments, EE. UU.). Las modificaciones se realizaron en una configuración de tres electrodos con un electrodo de referencia comercial Ag/AgCl y un contraelectrodo comercial de platino (CH Instruments, EE. UU.).

Para el sensor de pH, primero se depositaron nanopartículas de oro sobre el electrodo de trabajo para mejorar la conductividad mediante cronoamperometría. Se preparó la solución de ácido cloroáurico (0,05% en peso) con sulfato de sodio (0,05 M) como electrolito de soporte. Se aplicó un potencial constante de −0,4 V a los electrodos en la solución durante 100 s para la reducción y deposición de nanopartículas de oro. Luego, se depositó PANi como capa sensora de H+. La anilina (0,1 M) se disolvió en una solución de ácido sulfúrico (0,5 M), que se polimerizó en PANi y se electrodepositó sobre el electrodo de trabajo mediante voltamperometría cíclica. La exploración se realizó de -0,2 a 1 V a una velocidad de 100 mV s-1 para 20 segmentos. El electrodo de referencia se recubrió con una capa de la mezcla de PVB. Se añadieron PVB (79,1 mg), cloruro de sodio (50 mg), nanotubos de carbono de paredes múltiples (0,2 mg) y poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol) (2 mg). metanol (1 ml) y se agitó magnéticamente durante la noche. Luego se vertió gota a gota la mezcla de PVB (3 µl) sobre el electrodo de referencia y se secó a temperatura ambiente.

Para el electrodo de administración de fármaco, PPy/F se polimerizó electroquímicamente y se depositó en el electrodo de trabajo mediante cronopotenciometría. Se preparó una solución mixta que contenía pirrol (0,2 M) y fluoruro de sodio (0,2 M). Se aplicó a los electrodos una densidad de corriente constante de 2 mA cm-2 durante 20 minutos. Luego, se modificó PPy/PSS como capa de cobertura de la misma manera. Se aplicó una densidad de corriente constante de 2 mA cm-2 a los electrodos en la solución mixta que contenía pirrol (0,2 M) y PSS (0,05 M) durante 20 min.

La morfología de la superficie de los electrodos se caracterizó mediante SEM (SU8010, Hitachi, Japón). La EDS (Oxford-Inc., Reino Unido) identificó la composición elemental del PPy dopado con fluoruros.

Las propiedades del sensor de pH, incluidas la sensibilidad, la linealidad y la repetibilidad, se caracterizaron mediante la medición del potencial de circuito abierto con la placa de circuito fabricada. Para la caracterización se prepararon tampones de Mcllvaine con valores de pH que oscilaban entre 3 y 8 y se calibraron con un medidor de pH (Mettler Toledo, EE. UU.). La selectividad del sensor se probó con la estación de trabajo electroquímica. Se preparó una solución mixta que contenía K+ (20 mM), Ca2+ (1 mM), Na+ (15 mM) y Mg2+ (0,2 mM) para la prueba de selectividad.

El sensor desarrollado fue validado detectando in vitro el proceso de producción de ácido de la placa dental. Las rodajas de esmalte de los molares humanos sin caries se pulieron, se limpiaron con ultrasonidos, se desinfectaron con luz ultravioleta y se colocaron en una placa de seis pocillos. Se utilizó S. mutans (UA159) cultivado con caldo de infusión de cerebro y corazón (BHI, QDRS Biotec, China) para formar la placa dental. La concentración bacteriana se ajustó a 1,0 × 109 UFC ml-1 con BHI que contenía 1% de sacarosa. La suspensión bacteriana (6 ml) se sembró en el pocillo que contenía la rodaja de esmalte. Las bacterias se incubaron estáticamente a 37 °C durante 10 h. El sensor de pH se calibró y aplicó para controlar la fluctuación del pH del entorno del medio de cultivo. Debido a las continuas pruebas a largo plazo en la incubadora, la placa de circuito fue alimentada por la computadora portátil a través del puerto serie USB. Se utilizaron insertos Transwell para eliminar la bioincrustación a largo plazo del electrodo. Los valores de pH fueron validados por el pHmetro comercial en las diferentes etapas de incubación. Las rodajas de esmalte incubadas en suspensiones bacterianas en las diferentes etapas se analizaron mediante SEM para caracterizar la condición de crecimiento de la placa.

La monitorización intraoral del microambiente bucal se realizó en individuos que dieron su consentimiento. El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Ingeniería Biomédica y Ciencia de Instrumentos de la Universidad de Zhejiang. Antes de los experimentos, todos los materiales se desinfectaron con luz ultravioleta y se calibró el sensor de pH. El parche dental se fijó a la superficie del diente con una tira dental transparente (Whitestrips, Crest, EE. UU.) que se podía usar en el microambiente bucal húmedo. El valor del pH oral tópico se podía controlar cuando el individuo no estaba comiendo. Se investigó el efecto de una dieta temporal en el microambiente bucal registrando el pH bucal después de que los voluntarios consumieran bebidas con pH diferente. Luego, se aplicó el sensor para registrar la fluctuación tópica del pH oral durante el día. El pH fue detectado por el parche cada 2 h del día. Cada monitoreo tuvo una duración de 3 min y se tomó el valor promedio como resultado de la detección. Para validar los resultados de la detección, se utilizó un kit comercial de prueba de actividad de caries dental, Cariostat (Gangda Medical, China), para evaluar la capacidad acidogénica del microbioma oral de los voluntarios. Se tomaron muestras de las bacterias orales de la superficie del diente y se cultivaron durante 48 h en un medio con un indicador ácido.

Los fluoruros cargados en los electrodos de administración de fármacos fueron liberados por la estimulación del voltaje. Se evaluaron los efectos del tiempo de síntesis, la liberación natural y el potencial de liberación en el módulo de administración de fármacos controlado eléctricamente. Los fluoruros se cuantificaron mediante ensayo de espectrofotometría de reactivos de flúor. En primer lugar se mezclaron ácido 1,2-dihidroxiantraquinonil-3-metilamina-N,N-diacético (reactivos de flúor, 1 mM), tampón acetato (pH = 4,1), acetona y nitrato de lantano (1 mM) en una proporción de volumen de 3: 1:3:3 como agente cromogénico para fluoruros. Luego se mezclaron la muestra, el agente cromogénico y el agua desionizada en una proporción de volumen de 2:2:1 y se incubaron en la oscuridad durante 30 minutos. Los espectros de transmisión de la mezcla se obtuvieron para la cuantificación de fluoruros mediante un espectrómetro ultravioleta-visible (USB 2000+, Ocean Optics, EE.UU.). Se probó el fluoruro de sodio con una concentración que variaba de 0,005 a 0,1 mM para establecer la curva de calibración.

Se evaluó la actividad antibacteriana del módulo de administración de fármacos. Los cubreobjetos (8 cm de diámetro) se colocaron en una placa de 48 pocillos después de la desinfección con UV. En el pocillo se sembró la suspensión bacteriana de S. mutans (1,0 x 107 UFC ml-1, 400 μl) con BHI que contenía sacarosa al 1 %. El medicamento fue entregado al pozo mediante estimulación eléctrica. Después de incubarlas estáticamente durante 24 h a 37 °C, las muestras se tiñeron con los kits de viabilidad bacteriana LIVE/DEAD BacLight (L7012, Thermo Fisher, EE. UU.). La fluorescencia se observó mediante microscopía de barrido láser confocal (Leica, Alemania).

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

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Curtis, MA, Diaz, PI y Van Dyke, TE El papel de la microbiota en la enfermedad periodontal. Periodontol 2000 83, 14-25 (2020).

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Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Subvención No. 81971703, 81801793) y el Programa Nacional Clave de Investigación y Desarrollo (Subvención No. 2018YFC1707701).

Estos autores contribuyeron igualmente: Zhenghan Shi, Yanli Lu.

Laboratorio Especial Nacional de Biosensores, Laboratorio Clave para Ingeniería Biomédica del Ministerio de Educación, Departamento de Ingeniería Biomédica, Universidad de Zhejiang, Hangzhou, 310027, República Popular China

Zhenghan Shi, Yanli Lu, Shuying Shen, Yue Wu, Jingjiang Lv, Xin Li, Zupeng Yan, Zijian An, Chaobo Dai, Fenni Zhang y Qingjun Liu

Hospital de Estomatología, Facultad de Medicina, Universidad de Zhejiang, Hangzhou, 310016, República Popular China

Yi Xu, Chang Shu y Lingkai Su

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ZS y YL contribuyeron igualmente a este trabajo. ZS, YL y QL concibieron el proyecto. ZS, SS, YX, CS, YW, JL, XL, ZY, ZA y CD realizaron los experimentos. ZS, YL, SS, LS y FZ analizaron los datos. ZS, YL y QL escribieron, revisaron y editaron el artículo. Todos los autores diseñaron los experimentos y contribuyeron a discutir y comentar el manuscrito.

Correspondencia a Qingjun Liu.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Shi, Z., Lu, Y., Shen, S. et al. Parche dental teranóstico portátil sin batería para detección intraoral inalámbrica y administración de fármacos. npj Flex Electron 6, 49 (2022). https://doi.org/10.1038/s41528-022-00185-5

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Recibido: 11 de marzo de 2022

Aceptado: 03 de junio de 2022

Publicado: 20 de junio de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41528-022-00185-5

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